Pozorované geny

Polygenní dědičnost

Významné geny: SCN5A,SCN10A,ZFPM2,NCOA7,WT1-AS

Mutace v genu SCN5A jsou nejčastější příčinou Brugada syndromu.

Varianty v genu SCN10A jsou rovněž spojovány s Brugadovým syndromem, ačkoli ve srovnání s mutacemi v genu SCN5A se jedná o méně častou příčinu.

ZFPM2 kóduje transkripční faktor, který se podílí na vývoji srdce, a mutace tohoto genu souvisejí s Brugada syndromem.

‍

Přehled

Brugadův syndrom je vzácný stav spojený se specifickými změnami EKG a vysokým rizikem život ohrožujících srdečních arytmií. Bratři Brugadové jako první popsali tento syndrom v roce 1992 a od té doby počet klinicky diagnostikovaných případů rychle roste. ⁽⁸⁾ Onemocnění však bylo známo již dříve - na Filipínách jako bangungut (vstát a sténat ve spánku), v Japonsku jako pokkuri (náhlé a nečekaně ustávající jevy) a v Thajsku jako Lai Tai (smrt ve spánku). ⁽⁸⁾ Opakující se téma nočních epizod a náhlých úmrtí ve spánku je přesným odrazem jednoho z běžných rizikových faktorů, který může vyvolat klinické projevy onemocnění - nerovnováhy autonomního (sympatického a parasympatického) tonu, k níž může dojít v klidu, po těžkém jídle nebo během spánku. Všechny tyto situace jsou spojeny s obdobím vyšší aktivity parasympatiku a bloudivého nervu. ^{(6, 7)}

‍

Tento syndrom je příkladem kanálopatie, onemocnění charakterizovaného změnou průtoku iontů buněčnou membránou. V srdci tento pohyb částic (elektricky nabitých částic sodíku, vápníku, draslíku a chloridu) iontovými kanály vytváří srdeční akční potenciál - elektrický signál, který se šíří buňkami a vyvolává srdeční stah - a je tedy základním kamenem elektrické činnosti srdce. Přesné mechanismy, které způsobují změny EKG a zvyšují riziko abnormálního srdečního rytmu u Brugadova syndromu, jsou sporné a jsou předmětem probíhajících studií, nicméně se předpokládá, že většinu z nich mají na svědomí specifické změny sodíkových kanálů. V posledních letech byly s tímto onemocněním spojeny také mutace ve vápníkových a draslíkových kanálech a souvisejících proteinech. ^{(1, 3, 6, 8)}

‍

Ačkoli změny na EKG mohou být přítomny u asymptomatického pacienta, obvykle odpovídají vysokému riziku srdečních arytmií, mezi něž patří život ohrožující komorová tachykardie a fibrilace komor. Syndrom může způsobit i další arytmie, jako je zpoždění vedení v komorách, fibrilace síní nebo atrioventrikulární blokáda. ^{(1, 12)} Při normálním srdečním rytmu procházejí elektrické signály srdečním svalem v pravidelných intervalech. Při fibrilaci se impulzy šíří rychle a neuspořádaně bez jakékoliv pravidelnosti. Důsledkem je, že příslušné srdeční oddíly ztrácejí schopnost účinně pumpovat krev.

‍

Komorová tachykardie je zrychlená srdeční frekvence vycházející z dolních kompartmentů srdce. Obzvláště nebezpečné jsou delší epizody, protože mohou snadno přejít ve fibrilaci komor a zástavu srdce.

Obr. 1: Komorová tachykardie | Mayo Clinic

‍

Fibrilace komor způsobuje, že se komory místo stahování pouze chvějí a srdce není schopno vůbec pumpovat krev. Dochází k zástavě srdce. 

Obr. 2: Komorová fibrilace | Mayo Clinic

‍

Fibrilace síní způsobuje nepravidelný, velmi rychlý srdeční rytmus, protože chaotické impulzy ze síní se s naprostou nepravidelností (i když s nižší frekvencí) přenášejí i do komor. 

Obr. 3: Fibrilace síní | Mayo Clinic

Výskyt a rizikové faktory

Celosvětová prevalence onemocnění se odhaduje na 1:2000. ⁽¹⁾ Prevalence onemocnění se však liší v závislosti na lokalitě. Brugadův syndrom se například častěji vyskytuje u lidí z jihovýchodní Asie. Konkrétně v Thajsku je prevalence až 17,7 na 1000 obyvatel. ⁽¹²⁾ 

Průměrný věk postižených je 41 let a syndrom je častěji diagnostikován u mužů. Přesněji řečeno, muži mají přibližně 8 až 10x vyšší pravděpodobnost, že jim bude syndrom diagnostikován, ačkoli pravděpodobnost zdědění mutovaného genu se v závislosti na pohlaví jedince neliší. ⁽¹⁾ Je tedy zřejmé, že penetrance mutace (pravděpodobnost, že se varianta genu klinicky projeví) je vyšší u mužů než u žen. Zajímavé je, že studie také ukazují, že schizofrenici mají na EKG častěji obraz Brugadova syndromu než běžná populace. ^{(1, 3, 6, 9)}

‍

Mezi obecné rizikové faktory proto patří:

• Mužské pohlaví ⁽⁷⁾
• Věk ⁽⁷⁾
• Rodinná anamnéza syndromu nebo náhlé srdeční smrti ⁽⁷⁾
• Asijská rasa ⁽⁷⁾

‍

Z toho, co je známo, vyplývá, že EKG nálezy i klinické příznaky mohou být intermitentní a mohou být odmaskovány nebo zesíleny různými faktory. Mezi ně patří například:

• Ischemie srdce ⁽⁸⁾
• Změny autonomního tonu (např. ve spánku) ⁽⁷⁾ 
• Horečka ⁽⁷⁾ 
• Intoxikace kokainem nebo alkoholem ⁽⁸⁾
• Některé léky, např. blokátory sodíkových kanálů (flekainid, propafenon), blokátory kalciových kanálů, alfa agonisté, beta blokátory, nitráty, cholinergní stimulancia, heterocyklická antidepresiva ⁽⁸⁾
• Hladiny draslíku (hyper a hypokalémie) ⁽⁸⁾
• Hypotermie ⁽⁸⁾
• Kardioverze ⁽⁸⁾

Genetika

Po mnoho let byl tento syndrom považován za monogenní (podmíněný jedním genem) s autozomálně dominantním typem dědičnosti (ke vzniku onemocnění stačí pouze jedna alela). V současné době výzkumy naznačují, že syndrom je spíše heterogenní povahy. 

‍

Úplně prvním genem spojovaným s tímto syndromem byl gen SCN5A, který kóduje sodíkové kanály v srdci. Změny postihující tento gen se vyskytují u 15-30 % případů, ačkoli klinické projevy se u jednotlivých osob liší (3, 12). 

Pro gen SCN5A bylo nalezeno více než 300 mutací, z nichž každá ovlivňuje jeho funkci jiným způsobem, což může vysvětlovat, proč je tento syndrom u některých lidí benigní a u jiných život ohrožující. (11) 

‍

V posledních dvou desetiletích bylo identifikováno více než 20 dalších genů (potenciálně kauzálních), z nichž většina kóduje sodíkové, draslíkové a vápníkové kanály nebo s nimi spojené proteiny. (12)

Celkově se odhaduje, že geneticky lze diagnostikovat pouze 30-35 % pacientů, takže 65-70 % pacientů zůstává neodhaleno. (13)

‍

To je důvod, proč ve společnosti Macromo ke stanovení genetického rizika používáme polygenní skóre. Skóre polygenního rizika (PRS) je odhad pravděpodobnosti, že jedinec je nositelem daného znaku na základě genetiky, bez zohlednění faktorů prostředí. Varianty napříč jeho genomem jsou sečteny a váženy podle jejich vlivu na onemocnění nebo znak.

‍

Známky a projevy onemocnění

Brugadův syndrom se obvykle poprvé projeví ve třetí a čtvrté dekádě života. Nicméně přibližně 63 % pacientů nemá v době diagnózy kromě specifického EKG nálezu žádné příznaky. U ostatních se mohou objevit některé z následujících příznaků:

• Závratě ⁽⁷⁾
• Ztráta vědomí (synkopa) ⁽⁴⁾
• Lapání po dechu nebo namáhavé dýchání, zejména v noci ⁽⁷⁾
• Pocity bušení srdce (palpitace) ⁽⁷⁾
• Záchvaty ⁽⁷⁾
• Náhlá srdeční zástava ⁽⁴⁾

Synkopa nebo epizody arytmie se mohou objevit v jakémkoli věku. U některých lidí může náhlá srdeční smrt dokonce představovat první příznak onemocnění. To se bohužel týká i dětí, kde byla prokázána souvislost mezi Brugadovým syndromem a náhlým úmrtím kojenců nebo náhlou srdeční smrtí u dětí. ⁽¹²⁾

‍

Diagnostika

Diagnóza Brugadova syndromu je nejčastěji stanovena poté, co člověk omdlí a vyhledá lékařskou pomoc nebo přežije srdeční zástavu. U některých jedinců může být diagnóza stanovena náhodně při běžném lékařském vyšetření, a to z důvodu přítomnosti charakteristického EKG nálezu a příslušné rodinné anamnézy náhlé srdeční smrti nebo specifické EKG křivky. Pro stanovení diagnózy je však zapotřebí jak EKG nález, tak klinické příznaky. Bez přítomnosti typické křivky na EKG nelze komorovou arytmii klasifikovat jako Brugadův syndrom. A odpovídajícím způsobem ani charakteristickou křivku bez klinických příznaků nelze považovat za Brugadův syndrom. ⁽⁴⁾

‍

K diagnostice Brugadova syndromu lze použít několik testů a metod:

• Rodinná a osobní klinická anamnéza srdečních onemocnění
• Fyzikální vyšetření
• EKG
• Zátěžové testy (s použitím specifických léků)
• Echokardiografie
• Genetické vyšetření
• Elektrofyziologický test (pomocí katétru ke zmapování nepravidelného srdečního rytmu) 

‍

Terapie

Hlavním cílem léčby je snížit riziko náhlé smrti v důsledku komorové arytmie. Léčba závisí na riziku vzniku zmíněné arytmie, protože u některých osob může syndrom představovat benigní stav. Pacienti s vysokým rizikem mají:

• Anamnézu komorové arytmie ⁽⁷⁾
• Anamnézu neobjasněné synkopy ⁽⁷⁾
• Anamnézu náhlé srdeční zástavy ⁽⁷⁾

‍

Prevence

Vzhledem k dědičnosti onemocnění je vždy důležité provést genetické vyšetření u blízkých příbuzných pacientů s Brugadovým syndromem, protože je to nejlepší způsob, jak zabránit život ohrožujícím příhodám spojeným s genetickými mutacemi. Jakmile je u člověka diagnostikován Brugadův syndrom, je důležité, aby pravidelně navštěvoval svého lékaře a řídil se jeho doporučeními v závislosti na riziku srdeční arytmie. ⁽⁷⁾

‍

Prognóza

Studie ukazují, že nejdůležitějším prognostickým rizikovým faktorem je anamnéza komorové arytmie vedoucí k náhlé srdeční zástavě nebo synkopě. Mezi další méně významné faktory patří fibrilace síní, mužské pohlaví a rodinná anamnéza SCA. ⁽⁵⁾ 

‍

Brugadův syndrom bohužel zůstává významnou příčinou úmrtí, zejména u mužů mladších 40 let jihovýchodního asijského původu. Odhaduje se, že 4 % všech náhlých úmrtí (a nejméně 12-20 % náhlých úmrtí u pacientů se strukturálně normálním srdcem) jsou způsobena tímto syndromem. Průměrný věk náhlého úmrtí u pacientů s tímto syndromem je 41 ± 15 let. ^{(1, 10)}

‍

Doporučení

• Pokud se u Vás vyskytne některý z výše zmíněných příznaků, poraďte se s lékařem, zda je příčinou Brugadův syndrom nebo jiný srdeční problém. 
• Pokud u vás dojde k nevysvětlitelné ztrátě vědomí, vždy vyhledejte lékařskou pomoc.
• Pokud byl ve vaší nejbližší rodině diagnostikován Brugadův syndrom, zajistěte si vyšetření k vyloučení zvýšeného rizika maligní arytmie i u Vás.

‍