‍Pozorované geny

Polygenní dědičnost

Významné geny: NOS1AP

Změny v genu NOS1AP jsou spojeny s délkou intervalu QT a zvýšeným rizikem LQTS.

‍

Přehled

Syndrom dlouhého QT intervalu (angl. Long QT syndrome, LQTS) představuje heterogenní skupinu srdečních poruch postihujících elektrickou aktivitu srdce. Je klasifikován jako kanálopatie, tedy onemocnění charakterizované změnou průtoku iontů buněčnou membránou. V srdci tento pohyb částic (elektricky nabitých částic sodíku, vápníku, draslíku a chloridu) iontovými kanály vytváří srdeční akční potenciál - elektrický signál, který se šíří buňkami a vyvolává srdeční stah - a je tak základním kamenem elektrické aktivity srdce. ⁽⁴⁾

‍

U LQTS trvá srdečnímu převodnímu systému déle, než se po každém elektrickém signálu znovu nabije (aby mohl vyslat signál pro další kontrakci), a proto je pravděpodobnější, že se v tomto terénu objeví komorové arytmie. ⁽⁴⁾ Přesněji řečeno, je známo, že LQTS je spojen s charakteristickým život ohrožujícím typem srdeční arytmie - torsades de pointes. ⁽¹⁾ 

Jedná se vlastně o polymorfní komorovou tachykardii, která je pro svůj charakteristický tvar viditelný na EKG známá také jako "kroucení bodů". Při této arytmii bijí komory rychle, chaoticky a nesynchronizovaně. To má za následek insuficientní stahy komor, a tedy méně krve opouštějící srdce. Nedostatek okysličené krve proudící do mozku způsobuje náhlou ztrátu vědomí, často bez jakéhokoli varování. Příhoda obvykle skončí spontánně, pokud ne, může po mdlobách následovat záchvat celého těla. Pokud se nebezpečný rytmus neupraví, může dojít k život ohrožující fibrilaci komor (při níž se komory místo stahování pouze chvějí a srdce není schopno vůbec pumpovat krev). To pak vede k zástavě srdce. ⁽³⁾

‍

‍

Jak již bylo zmíněno, většina arytmií spojených s LQTS jsou komorové tachyarytmie, ale vzácně se mohou vyskytnout i další, jako je bradykardie, atrioventrikulární (AV) blokáda a síňové arytmie. ⁽⁷⁾

‍

Syndrom dlouhého QT se často dělí na dvě velké kategorie: vrozený a získaný. 

‍

VROZENÝ syndrom dlouhého QT se týká těch, kteří se s tímto onemocněním narodili. Doposud bylo popsáno více než 17 genů a stovky mutací, které s tímto syndromem souvisí. ⁽¹⁾ 

Vrozený LQTS může vznikat na základě různých genetických variant a kombinací, a proto má někdy různé typické rysy. Všechny tyto varianty spojuje jejich vliv na iontové kanály a délku QT intervalu. Na základě genetického pozadí a klinických rozdílů mezi jednotlivými variantami byly popsány četné klinické podtypy. ⁽⁶⁾

• Romano-Ward syndrom je zdaleka nejčastější formou (tvoří až 99 % případů). Dědí se autozomálně dominantně a je charakterizován poruchou elektrické aktivity srdce bez postižení jiných orgánů. ⁽⁶⁾
• Jervell-Lange-Nielsen syndrom je méně častý. Dědičnost je autozomálně recesivní a syndrom je charakterizován kombinací extrémně prodlouženého QT intervalu a vrozené hluchoty. ⁽⁶⁾
• Anderson-Tawil syndrom je další vzácnou formou, která se vyznačuje prodlouženým QT intervalem, periodickou paralýzou a abnormalitami obličeje a kostry. Jedná se rovněž o autozomálně dominantní formu. ⁽⁶⁾
• Timothy syndrom, který představuje další velmi vzácnou variantu, je kromě dlouhého QT intervalu spojen s abnormalitami srdeční struktury, syndaktylií a poruchou autistického spektra. Jedná se rovněž o autozomálně dominantní formu. ⁽⁶⁾

‍

ZÍSKANÝ syndrom dlouhého QT intervalu vzniká obvykle v důsledku farmakologické léčby. Je známo více než 100 léků, které prodlužují QT interval u jinak zdravých lidí. Ačkoli je tato skupina oddělena od dědičné formy, předpokládá se, že se mohou v některých případech překrývat, protože citlivost pacientů na tyto léky může souviset i s vrozenými predispozicemi. Kromě toho byly popsány i případy vrozeného LQTS, u něhož je mutace v jednom z genů klinicky skrytá, dokud není pacient vystaven působení určitého léku nebo jiného predisponujícího faktoru. ^{(2, 3)} Prohlédněte si níže uvedenou tabulku s nejčastějšími léky s tímto efektem.

‍

‍

QT interval mohou ovlivnit i některé minerální dysbalance v těle a další základní onemocnění:

• Nízká hladina draslíku (hypokalémie) ⁽³⁾
• Nízká hladina vápníku (hypokalcémie) ⁽³⁾
• Nízká hladina hořčíku (hypomagnezémie) ⁽³⁾
• Infekce COVID-19 ⁽³⁾
  
  

‍

Výskyt a rizikové faktory

Na rozdíl od jiných, méně častých kanálopatií je odhadovaná prevalence vrozeného LQTS nejméně 1 z 2000. Tato prevalence vychází ze studie 44 000 novorozenců, která kombinovala EKG nálezy a genetické testování, a týká se novorozenců, u nichž byla zjištěna jak genetická varianta, tak skutečně prodloužený QT interval. ⁽⁷⁾

‍

Na základě dostupných údajů a statistik se riziko vrozeného nebo získaného syndromu dlouhého QT nebo jeho příznaků zvyšuje v přítomnosti následujících faktorů: ^{(2, 3, 4, 8)}

• Pohlaví - muži jsou více ohroženi v dětství a ženy od dospívání ⁽⁸⁾
• Pokročilý věk ⁽²⁾
• Další srdeční onemocnění ⁽²⁾
• Klinická anamnéza srdeční zástavy a/nebo nevysvětlitelné synkopy ^{(3, 8)}
• Příbuzný prvního stupně s LQTS ⁽³⁾
• Užívání léků, o kterých je známo, že ovlivňují QT interval ⁽³⁾
• Nadměrné zvracení, průjem a poruchy příjmu potravy, které mohou způsobit elektrolytovou dysbalanci ⁽³⁾
• Nevysvětlitelná náhlá úmrtí nebo synkopy v rodinné anamnéze ⁽⁴⁾
• Vrozená hluchota ⁽⁴⁾
• Zhoršená funkce jater a/nebo ledvin ⁽²⁾
• Období po porodu ⁽¹⁰⁾

Genetika

Syndrom dlouhého QT intervalu je autozomálně dominantní onemocnění (k rozvoji onemocnění je zcela postačující jen jedna dominantní alela), které je způsobeno mutací v 1 z nejméně 17 různých genů kódujících iontové kanály v membránách buněk srdečního svalu. Přítomnost více než jedné mutace obvykle vede k závažnějším příznakům a existují také předpoklady a hypotézy, že riziko se zvyšuje, pokud jsou postiženi příbuzní prvního stupně. Za příčinu LQTS se považují mimojiné složené heterozygotní (dvě mutace v rámci jednoho genu), digenní (mutace ve dvou různých genech) a homozygotní (stejná mutace v obou kopiích genu) alely. [5] 

‍

Celkově bylo popsáno více než 1400 genových variant souvisejících s LQTS; mezi nejpravděpodobnější příčinné geny ale patří KCNQ1, KCNH2 a SCN5A, které přispívají k 75% všech případů a byly popsány před více než dvěma desetiletími. Předpokládá se, že mutace v méně významných genech náchylnosti představují dalších 5 %. Zbytek pacientů s klinickou diagnózou vrozeného LQTS se označuje jako geneticky uniklý LQTS nebo genotypově negativní LQTS, protože mutace jejich genů nejsou známy a dosud nebyly popsány. [1], [5], [13]

‍

Do dnešní doby bylo lokalizováno nejméně 15 genů pro autozomálně dominantní vrozený LQTS typu Romano-Ward a 2 geny pro autozomálně recesivní formy syndromu Jervell a Lange-Nielsen. Nejčastější jednonukleotidové polymorfismy (SNP) byly identifikovány v genech NOS1AP, KCNQ1, KCNH2, SCN5A nebo KCNJ2. [12]

‍

Genetické testování nám umožňuje zjistit, zda-li máte predispozice k rozvoji tohoto onemocnění, a tím nasměruje naše kroky k prevenci, pravidelným kontrolám a případným možnostem léčby. S tím vším vám můžeme pomoci zde, ve společnosti Macromo. K vyhodnocení používáme skóre polygenního rizika a hledání příčinných evidence-based genetických variant. Skóre polygenního rizika (PRS) představuje celkový počet genetických variant, které u daného jedince zvyšují riziko vzniku určitého onemocnění. Všechny varianty napříč jeho genomem jsou sečteny a řazeny dle jejich vlivu na rozvoj onemocnění. 

‍

Známky a projevy onemocnění

LQTS se může objevit kdykoli během života. U mnoha jedinců může také přetrvávat po celý život v asymptomatické formě. Klinické epizody jsou často vyvolány specifickými spouštěči, jako je cvičení (zejména plavání a potápění), intenzivní emoce a akutní rozrušení (v případě náhlého probuzení ze spánku budíkem, telefonem, hřměním apod.). ^{(7, 8)}

‍

Běžně popisované příznaky jsou většinou spojeny s komorovou tachykardií, torsades de pointes. Jedná se o tyto příznaky:

• Varovné příznaky, jako je závrať, bušení srdce, slabost nebo rozmazané vidění
• Mdloby (synkopy)
• Záchvaty
• Náhlá srdeční smrt

‍

Vzhledem k tomu, že záchvaty při komorové arytmii jsou stále relativně časté, je syndrom často chybně diagnostikován jako epilepsie. ⁽⁸⁾

‍

Diagnostika

K diagnostice LQTS se nejčastěji používají tyto testy: 

• EKG
• Zátěžový test
• Holterův monitor (zařízení zaznamenávající EKG po delší nebo určitý časový úsek).
• Genetické testování 

Ke konečné diagnóze přispívá také klinická a rodinná anamnéza. ⁽³⁾

‍

Terapie

Možnosti léčby LQTS se liší podle toho, zda se jedná o vrozenou nebo získanou formu. Získanou formu lze často zvrátit, pokud se řeší a odstraní základní příčina. Toho lze dosáhnout různými způsoby - vysazením léků, nitrožilním podáváním elektrolytů, implantací kardiostimulátoru atd.

‍

Taktika léčby vrozeného LQTS je odlišná (z důvodu odlišné patofyziologie).

Prevence

Bez ohledu na genetickou variantu, věk a předchozí klinickou anamnézu by všichni pacienti s vrozeným LQTS měli dodržovat obecná doporučená opatření. Ta zahrnují vyhýbání se lékům s potenciálem prodloužit QT, náhradu elektrolytů po zvracení a průjmu a snižování případné horečky. ⁽⁹⁾ Arytmie u vrozeného LQTS jsou také často vyvolány určitými situacemi (jak je uvedeno výše). Mezi ně často patří intenzivní cvičení, hlasité/náhlé zvuky nebo potápění do studené vody. Vyhýbání se těmto spouštěčům může pomoci snížit riziko možných komplikací. ⁽¹⁰⁾

‍

Pravidelnými zdravotními prohlídkami a dobrou komunikací s lékařem můžete také předejít řadě zdravotních problémů, které vedou k některým typům získaného LQTS. (3) Konkrétní preventivní opatření je však těžké určit, protože etiologické spektrum je velmi široké a variabilní.  

‍

Prognóza

Prognóza léčených pacientů (zejména pacientů užívajících beta blokátory) je obecně dobrá. Pokud dojde k epizodě torsade de pointes, obvykle skončí spontánně bez závažných komplikací. Odhaduje se, že pouze 4-5 % srdečních příhod je fatálních. Vysoce rizikoví pacienti, kteří přežili srdeční zástavu nebo se u nich navzdory léčbě beta blokátory opakovaně vyskytují arytmie, mají významně zvýšené riziko náhlé srdeční smrti. Tito pacienti jsou indikováni k léčbě pomocí ICD, který významně zlepšuje jejich prognózu. ⁽¹¹⁾ 

Doporučení

• Zjistěte, které sporty jsou pro vás bezpečné. Vyhněte se fyzické aktivitě (zejména plavání) o samotě. ⁽³⁾
• Eliminujte možné spouštěče snížením hlasitosti elektronických zařízení, která vás mohou vyděsit (zejména ve spánku). ⁽³⁾
• Vyhněte se lékům, o kterých je známo, že prodlužují QT interval. Pokud si nejste jisti, poraďte se se svým lékařem. Pokud je u vás diagnostikován LQTS, vždy konzultujte nové léky a doplňky stravy se svým kardiologem. ⁽³⁾
• Zajistěte si pravidelné zdravotní prohlídky. ⁽³⁾